维生素K1和维生素K2都是脂溶性维生素，都是人体必需的生物活性物质。两者都是γ-谷氨酰羧化酶的辅酶。但因维生素K1和维生素K2的分子结构存在差异，导致它们的吸收率、组织分布、生物利用度和健康效应都不相同。维生素K1促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，具有促进凝血效应；而维生素K2具有活化骨钙蛋白，促进能量释放，具有治疗骨质疏松症、预防动脉硬化和器官钙化等健康效应。因此，我们就从不同侧面比较维生素K1与K2的差别。
1.维生素K1和维生素K2的结构差异
维生素K1与K2化学结构的差别体现在甲萘醌母核3位侧链的差异，K1是只有一个双键的脂肪侧链，而K2是由多个异戊二烯单元的聚合侧链[1]。因此，K1的饱和烷烃部分可以自由旋转，K2则产生很强的刚性，并形成明确的顺式和反式异构体，且只有反式具有生物活性。聚合异戊二烯是萜类化合物，所以，站在侧链角度，维生素K2属于萜类，MK-4是二萜，MK-7是三倍半萜；但K1不是萜类。因此，维生素K1与K2存在很大的结构差异，这也将决定它们生物活性的差异。
2.维生素K1和维生素K2的膳食来源差异
维生素K1是饮食中维生素K的主要形式[2,3]，主要是存在于绿色蔬菜和植物绿叶中，包括菠菜、卷心菜和羽衣甘蓝等，以及鳄梨、猕猴桃和葡萄等水果中[4,5]。维生素K1的吸收依赖于黄油或油等脂溶性食物。维生素K1是植物光合作用过程中莽草酸酯途径的终产物，因此，维生素K1在所有光合有机体（包括植物、藻类和蓝藻）中都能找到[6，7]。
维生素K2则主要由细菌合成[8]，存在于发酵食品中[1,9]。例如发酵豆制品、肉类和乳制品[10]。用枯草芽孢杆菌发酵大豆生产的纳豆中，维生素K2（特别是MK-7）含量最高可达（10985 ng/g），而维生素K1含量仅321 ng/g[11]。乳制品是饮食中维生素K2的第二个丰富来源，硬奶酪维生素K2含量较高[12]。维生素K2的其他来源是鸡肉、蛋黄、泡菜、牛肉和鲑鱼[10]。除了维生素K2（MK-4）可以由动物体内维生素K1的组织-特异性转化。这个反应是由含有1种酶的UbiA异戊烯转移酶结构域催化的[13]，作为中间体涉及甲萘醌的形式。事实上，来自维生素K1的MK-4在动物体内含量较高[14]。这提示，草食动物从绿叶中摄取的维生素K1，可以在体内转化成维生素K2，由K2执行K1所不能实现的生理功能。这在物种生存与进化过程中具有重要意义。也提示人类作为食物链的上层，均衡摄取动物与植物食品，对于补充维系生命活动必要的维生素K1与K2具有重要意义。同时，素食者必须加服发酵食品，才能保障生命活动的健康进行。
表1 维生素K1和维生素K2的膳食来源比较
| 食物名称 | 维生素K1含量(μg/100g) | 维生素K2含量(μg/100g) |
|---|---|---|
| 肉 | 0.5 ~ 5 | 1 ~ 30 |
| 鱼 | 0.1 ~ 1 | 0.2 ~ 4 |
| 水果 | 0.1 ~ 3 | - |
| 绿色蔬菜 | 100 ~ 700 | - |
| 谷物 | 0.5 ~ 3 | - |
| 纳豆 | 20 ~ 40 | 900 ~ 1200 |
| 奶酪 | 0.5 ~ 10 | 40 ~ 90 |
| 其他奶制品 | 0.5 ~ 15 | 0.2 ~ 50 |
| 鸡蛋 | 0.5 ~ 2.5 | 10 ~ 25 |
| 人造奶油几植物油 | 50 ~ 200 | - |
3.维生素K1和维生素K2的药物动力学差异
在分别摄入富含维生素K1或维生素K2（MK-7）食物的对比研究发现，维生素K1和维生素K2（MK-7）均易被吸收，但其生物利用度存在差异，餐后血清维生素K2（MK-7）的浓度比维生素K1高10倍[2]。维生素K1在空腹血浆中显示出很大的个体差异[15]。维生素K1的吸收率低于MK-4和长链维生素K2，特别是食物来源的MK-8和MK-9[2]。长链维生素K2（MK-7和MK-9）的循环半衰期比维生素K1更长[16]。因此，被肝外组织吸收的MK-7在循环中存在时间较长[11]。然而，并非所有的维生素K2吸收情况都相同。在所有维生素K2衍生物中，MK-7的吸收效率最高，表现最高的生物利用度[2,11]。口服MK-7后显示血清MK-7水平增加而且能持续几天，从而有助于发挥其生物效应[16]。而MK-9半衰期更长，但其生物利用度却不高[17]，提示MK-9可能对脂肪组织具有更大的亲和性。
所有的维生素K家族成员都可以被小肠上皮细胞吸收，并在吸收过程中进入乳糜微粒，后者，随淋巴进入循环后，被脂蛋白运输到各自的靶细胞[17,18]。循环中的维生素K1主要被富含三酰甘油的脂蛋白运输，维生素K2主要被低密度脂蛋白转运。维生素K1的半衰期为1-2小时，而MK-7的半衰期可达68小时[11]。同时，这些维生素K1乳糜微粒可迅速从循环中清除，将维生素K1积聚在肝脏[17]，同位素标记的研究显示，摄入维生素K1后，维生素K1很快从血液循环中消除，其代谢物快速出现在尿和胆汁中[19,20]。提示K1在肝脏的作用完成后，从尿和胆汁中排出。
而维生素K2，特别是长链衍生物（MK-7），可在低密度脂蛋白与血液中形成循环，由低密度脂蛋白将K2反复分配到循环中，可抵达肝外组织，如骨和血管系统[1,17]。靶细胞摄取长链维生素K2的时间比摄取维生素K1的时间更长。事实上，补充等量维生素K1和维生素K2的交叉临床研究表明，与补充维生素K1相比，服用MK-7组的受试者羧化骨钙蛋白水平更高[11]。在另一项相同研究人群的交叉研究表明，MK-7组的抵消香豆素抗凝剂的作用几乎是维生素K1组的3倍[11]。这也能解释，是补充维生素K2而不是补充维生素K1会改变与心血管疾病发生风险[21]。
4.维生素K1和维生素K2在人体的含量差异
测试不同地区人群维生素K1及MK-4和MK-7血清含量，可见在所收集的多数人群中，MK-7含量均高于维生素K1，除荷兰的肾移植人群和英国年轻人MK-7较少。各人群MK-4含量均低，提示MK-4的内源性产量偏低。通过比较发现MK-7血清含量在日本人群显著高于其他人群，这可能与日本民众经常服用纳豆食品相关。
表2 维生素K1和维生素K2人体血清含量的比较
| K1 | MK4 | MK7 | 区域 | 人群 | 人数 | 文献 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0.51±0.37 | ND | 0.29±0.18 | 英国 | 健康年轻 | 11 | Sμttie |
| 0.60±0.28 | ND | 0.33±0.17 | 英国 | 健康老年 | 17 | Sμttie |
| 1.22±0.57 | 0.39±0.46 | 6.37±7.45 | 日本 | 健康人群 | 20 | Sμhara |
| 0.10±0.14 | 0.01±0.0004 | 0.35±0.65 | 日本 | 绝经妇女 | 23 | Kawana |
| 1.81±1.11 | 0.15±0.17 | 16.27±20.58 | 日本 | 健康人群 | 20 | Kamao |
| 0.62±-.25 | ND | 4.18±6.28 | 日本 | 骨质疏松 | 10 | Kamao |
|
1.21±0.15 0.32±0.24 1.36±1.08 0.61±0.21 |
0.65±0.19 0.02±0.04 0.91±0.85 0.09±0.01 |
1.51±0.34 1.97±2.8 1.95±1.37 <LOD |
日本 日本 意大利 荷兰 |
健康人群 绝经妇女 健康人群 肾移植人群 |
6 344 62 60 |
Ahmed Tsμgawa Fμsaro Riphagen |
5.维生素K1和维生素K2健康效应差异
维生素K2对心、血管疾病的治疗价值是任何疗法所不可替代的，著名的鹿特丹研究显示，4807名基线时无心肌梗死的受试者，随访7年，结果是低水平的维生素K2，而不是维生素K1，使冠心病和严重主动脉钙化的发生风险降低50%、使全因死亡率降低25%[21]。在前瞻性EPIC队列研究中，纳入16057名基线无心血管疾病的女性，平均随访8.1年，结果发现维生素K2（特别是MK-7、MK-8和MK-9）摄入量与冠心病发生风险之间呈极显著负相关关系，而且，维生素K2摄入量每增加10μg，冠状动脉事件发生风险减少85%-100%[22]。同样，还有一些研究显示，维生素K1的摄入与心血管疾病的预后没有显著的相关性[22,23]。
维生素K族化合物的作用原理是做为γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）的辅酶，负责将维生素K依赖蛋白（VKDPs）的谷氨酸残基羧化，成为具有钙结合能力的γ-羧化谷氨酸残基（Gla）[24,25]。人类至少有17种VKDPs，也被称为Gla蛋白，目前根据合成部位已被鉴定为肝内VKDPs和肝外VKDPs。在肝脏合成的VKDPs是调节凝血所必需的，包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及抗凝蛋白C、S和Z；在肝外合成的VKDPs包括基质Gla蛋白（MGP）、骨钙素（OC）、富含Gla蛋白（GRP）、生长抑制特异性蛋白6（Gas6）、富含脯氨酸的Gla蛋白（PRGP1和prgp2）、跨膜Gla蛋白（TMG3和TMG4）、骨膜蛋白和γ-谷氨酰羧化酶。这些肝外VKDPs主要的健康效应是以对骨骼和心血管系统的保护作用为中心的多器官保护效应，如骨稳态、异位钙化、细胞分化增殖、炎症和信号转导。γ-羧化显示了VKDPs具有健康效应的必要条件。此外，维生素K2缺乏与一些病理状况，如心血管疾病、慢性肾脏疾病（CKD）[26]、骨关节炎（OA）[27]、类风湿关节炎（RA）、骨质疏松症、癌症、痴呆、某些皮肤病理学、机体的功能衰退和残疾[29]呈显著相关。
相比之下，维生素K1的健康效应是作为激活相关凝血因子的辅助因子[29,30]。维生素K1通过对凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中谷氨酸（Glu）残基的活化，使这些因子在钙的支持下与带负电荷的磷脂膜区域形成高亲和力结合，发挥凝血因子的止血效应[31,32,33]。
由于制定了完善的指导方针，维生素K1作为药物使用。例如，新生儿出生后不久服用1mg维生素K1，以防止潜在致命的维生素K缺乏性出血。出生后24小时内发生出血是不常见的，通常是由母亲服药引起。这些药可能会干扰胎儿维生素K代谢[34]。若没有预防性服用维生素K1，这种出血可在出生后的第一周内发生，因为维生素K缺乏是由胎盘转移不足和母乳中维生素K的低浓度引起的[35,36]。此外，在择期手术前或当国际标准化比值过高（持续出血）时，维生素K1被用作维生素K拮抗剂治疗患者的对抗剂。但维生素K1对骨质疏松和动脉钙化的作用极弱。
综上所述，由于维生素K1和维生素K2的主要结构存在差异，因此它们的吸收率、组织分布、生物利用度和健康效应都不相同，从而导致维生素K1具有促进止血的健康效应；而维生素K2具有①防治骨质疏松症和骨折、增进骨骼发育；②防治血管钙化，预防动脉粥样硬化性疾病；③有助于防治癌症；④有助于防治慢性肾病；⑤有助于防治糖尿病；等等。详细内容请看本书的“第二篇 各论”。但维生素K2（MK-7）对凝血功能在正常应用服用剂量下没有显著影响。
表3 维生素K1和维生素K2对凝血指标的影响
| 组别 | 剂量 | 凝血时间 | 凝血酶原时间 | 活化部分凝血活酶时间 | 纤维蛋白原 | 凝血酶时间 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| mg/kg | s | PT | APTT | FIB | TT | |
| 对照组 | -- | 83.00±5.10 | 11.42±2.71 | 17.28±0.99 | 1.63±0.08 | 26.16±4.76 |
| VK1 | 200 | 56.83±13.36** | 7.90±1.91** | 11.78±1.80** | 2.06±0.06* | 18.75±4.49* |
| VK1 | 100 | 50.83±10.50** | 8.72±1.37** | 14.50±2.00** | 2.07±0.43* | 16.67±4.55* |
| VK1 | 50 | 57.83±9.24** | 12.70±2.04 | 17.92±0.59 | 1.94±0.25 | 23.16±5.12 |
| VK1 | 25 | 53.67±7.23** | 13.73±2.63 | 18.80±2.64 | 1.51±0.28 | 23.98±5.48 |
| VK1 | 12.5 | 69.50±9.70* | 12.28±3.73 | 15.66±5.32 | 1.94±0.58 | 24.63±2.49 |
| VK1 | 6.25 | 65.33±9.03** | 16.27±4.24 | 18.30±6.49 | 1.48±0.24 | 24.03±1.40 |
| VK2 | 100 | 61.00±12.71** | 10.58±2.55 | 13.27±3.56** | 1.98±0.28* | 18.98±6.32 |
| VK2 | 50 | 68.50±9.35 | 13.85±3.35 | 14.68±4.24 | 1.45±0.20 | 25.86±3.80 |
| VK2 | 25 | 70.67±11.64 | 14.80±1.42 | 18.35±2.33 | 1.34±0.04 | 27.52±2.25 |
| VK2 | 12.5 | 71.50±7.79 | 14.35±0.86 | 15.48±8.93 | 1.44±0.03 | 28.94±6.76 |
| VK2 | 6.25 | 77.83±8.08 | 12.02±1.79 | 15.93±1.44 | 1.16±0.25 | 24.33±6.23 |
与对照组比*p<0.05，**p<0.01
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