【摘要】

Ubiad1基因编码UbiA类异戊烯转移酶结构域1蛋白（UBIAD1）是一种能够利用焦磷酸基天竺葵酯（GGpp）来合成维生素K2的一种亚型：甲基萘醌-4（MK-4）的异戊烯转移酶。而Schnyder角膜营养不良（SCD）是由UBIAD1蛋白突变所引起。SCD是一种常染色体显性遗传病，它的特征是由于组织中胆固醇的异常积聚导致角膜混浊。我们先前发现，甾醇会触发UBIAD1与内质网（ER）定位的HMG-CoA还原酶（胆固醇和非甾醇类异戊二烯（包括GGpp）合成中的限速酶）的结合。这种结合抑制了固醇加速的，内质网相关的还原酶降解（ERAD），并允许在富含胆固醇的细胞中继续合成GGpp。GGpp触发还原酶释放UBIAD1，使其发生最大ERAD和ER向高尔基体转运UBIAD1。SCD相关的UBIAD1抵抗GGpp诱导的释放，并在ER中保持隔离以抑制还原酶ERAD。在本文中，我们报道了一种用于在分离的膜和完整的细胞中UBIAD1介导的MK-4的合成的生化方法的发展。利用该方法，我们比较了野生型UBIAD1和SCD相关酶变体的酶活性。我们的研究表明，SCD相关的UBIAD1表现比较低的MK-4合成活性，这可能是由于它们对GGpp的亲和力降低所致。内质网中的与隔离保护SCD相关的UBIAD1不被自噬，并允许突变蛋白在细胞内积聚，从而增强了对还原酶ERAD的抑制作用。这些发现不仅对了解SCD的病因有重要意义，而且对降低胆固醇的他汀类药物的疗效也有重要意义，其部分原因是UBIAD1介导的还原酶ERAD的抑制作用。

【出处】 PubMed